少年成名
杨廷和生于明英宗天顺三年九月十九日（1459年10月15日）。祖籍庐陵（今江西省吉安市），祖上在元末时为避徐寿辉部将欧祥之乱，迁居湖北麻城，再避红巾军之乱，迁入四川新都。其父杨春为成化十七年（1481年）进士，曾任行人司司正、湖广提学佥事。
杨廷和四岁时知声律，七岁时每日读书数卷，为科举做准备。成化七年（1471年），杨廷和乡试中举，时年十二岁。成化八年（1472年），他赴京参加会试，但未考中，于是入国子监学习，受到国子监丞黄明善的赏识。黄明善将女儿黄氏许配给他为妻。
成化十四年（1478年），杨廷和登进士第，时年仅十九岁。及第后，他被选任为翰林院庶吉士。黄明善时任云南督学，杨廷和告假前往云南娶妻。当时，云南镇守太监钱能及黔国公沐琮都以厚礼馈赠杨廷和，杨廷和均不受。成化十六年（1480年），回朝任翰林院检讨。
杨廷和风度翩翩，性格安静慎重，所作文章明白畅达，很有法度。他喜欢考究史事、民间疾苦、边防战事及“一切法家言”。史称其“郁然负公辅望”，已有了显著的声誉。
侍讲东宫
弘治二年（1489年），杨廷和升任翰林院修撰，参与编修《宪宗实录》和《大明会典》。在修书过程中，杨廷和负责草拟《宪宗实录》的“大关系及大章奏、名臣传”，以“博极群书”著称的副总裁官丘濬竟不能更改一字。丘濬因此称赞他有良史之才。
弘治四年（1491年）八月，《宪宗实录》成书，杨廷和因参与编修，升为翰林院侍读。次年（1492年）任经筵讲官。弘治八年（1495年），皇太子朱厚照出阁，杨廷和等七人被举荐侍奉太子讲解、读书，其中杨廷和任左春坊左中允。
弘治十一年（1498年），杨廷和奉命主持顺天乡试。次年（1499年）四月，为祖母叶氏丁忧，明孝宗下诏赐驰驿归乡服丧。弘治十四年（1501年）夏，服丧期毕。同年冬，被起复原职。
弘治十五年（1502年）三月，《大明会典》修成，杨廷和因参与修撰，被破格提升为左春坊大学士。诏命下达后，士大夫们皆感惊喜，该官衔被认为“不设者五十余年矣”。不久后，充任日讲官，在阐经论政时深为孝宗所看重，多次赐予礼物。同年六月，担任《通鉴纲目节要》的纂修官，史称该书“润色论断多出公（杨廷和）手”。
入阁抗瑾
弘治十八年（1505年）春，杨廷和奉命主持会试。五月，孝宗驾崩，朱厚照即位，即明武宗。七月，杨廷和作为武宗在东宫时的老师，升任詹事府少詹事。
正德元年（1506年），武宗改元“正德”，杨廷和任讲官。十月，朝廷修《孝宗实录》，杨廷和为副总裁。
正德二年（1507年），杨廷和升为詹事，并入阁为东阁大学士，专掌诰命起草。因在讲筵上指责宠臣而得罪权宦刘瑾等人，刘瑾设计陷害，将杨廷和改为南京吏部左侍郎。诏命下达数日，便要求杨廷和启程。刘瑾特意派人监视杨廷和的反应，想要借机中伤，但监视者反而回报杨廷和并无不满，刘瑾这才作罢。五月，升为南京户部尚书。八月二十八日，武宗在退朝后突然想起杨廷和，询问道：“杨学士怎么不在朝廷？”刘瑾答道：“现任南京户部尚书。”武宗说：“杨廷和已入东阁了，户部如何是翰林官呢？”于是在第二天命召杨廷和回京，仍回内阁参预机务，改兼文渊阁大学士。
正德三年（1508年）八月，加官少保兼太子太保。此时，刘瑾摘取《大明会典》中的小差错，扣下杨廷和与另一位大学士李东阳的两级俸禄。十月，因《孝宗实录》修成，恢复原俸。旋即加光禄大夫、柱国。翌年（1509年）二月，升吏部尚书，兼武英殿大学士。
当时，刘瑾愈加专横，而阁臣焦芳、六卿张彩依附刘瑾。杨廷和与首辅李东阳只能从中委曲求全，稍作补救。
拟平叛乱
正德五年（1510年），安化王朱寘鐇以诛杀刘瑾为旗号，发起叛乱。杨廷和起草赦免反罪的诏书，并请提拔边将仇钺，以便于瓦解乱党。仇钺果然活捉朱寘鐇。同年，因大臣杨一清的建议，与刘瑾有矛盾的宦官张永揭发刘瑾的罪行，使其伏诛。九月，杨廷和等论功晋升，被加授为少傅兼太子太傅、谨身殿大学士，武宗还荫封其子杨恒为中书舍人。十月，流民刘六、刘七等发动起义，杨一清推举马中锡前往讨伐。杨廷和认为他是文人，无法胜任。但因他已经出发，无法制止，其后果然无功。杨廷和请将马中锡逮捕下狱，由陆完接任，并请斩杀受贿纵敌的参将桑玉。后又采纳学士陈霁的建议，征调各路边防部队讨伐河南的赵鐩起义军，以彭泽为总制。
正德七年（1512年），起义平息。九月，武宗论功，拟荫封杨廷和的一个子侄为锦衣卫世袭千户。杨廷和多次推辞，武宗改赐荫封六品文职，杨廷和仍坚辞，最终武宗同意。十月，杨廷和被加为少师、太子太师、华盖殿大学士。
正德首辅
正德七年（1512年），李东阳致仕归乡，杨廷和接任内阁首辅。
乾清宫遭灾，杨廷和请武宗避居侧殿，下罪己诏，并求大臣上书直言。借此机会，他和同僚们一起上书，劝武宗早朝，用膳以后，要亲自到祖庙举行祭祀，对两宫太后要更加孝敬，勤于每天的经筵讲习。又当面建议广开言路，了解下情，收还边疆亢兵，革除侵害百姓的宫市，关闭皇家商店，放出宫内的僧人，减少修建的工程，裁削织造的项目，共十多条，都很切中时要。但武宗没有看奏疏。
不久，杨廷和因父亲去世请奔丧回家，武宗不许。经多次请求才得到允许，武宗派宦官护送他回乡。不久又召他出来，杨廷和多次上书推辞，才得获准。阁臣能为父母完全守丧（丧期三年），从杨廷和开始。 
丧期结束后，杨廷和就应诏入朝。武宗当时正在宣府打猎，派使者回赐杨廷和羊肉、美酒、银币。杨廷和上书致谢，并请武宗回京，武宗未予答复。杨廷和又与大学士蒋冕骑马到居庸关，想亲自到塞外请求。武宗已命宦官谷大用把守关门，他们只好回来。武宗命令在他回京时大臣要自做旗帐欢迎，杨廷和拒绝，武宗又派使臣告知自己的意思，杨廷和坚决不听，这才作罢。
当杨廷和执政时，武宗长期不理朝政，放心大胆地在大同、宣府、延绥间游玩，朝廷大事多有缺失。杨廷和未尝不劝，但武宗一概不听。杨廷和也无法坚持己意，不停地上奏，因此心情忧郁，很不满意，几次称病求退，都未获允许。宦官谷大用、魏彬、张雄及其义子钱宁、江彬等人，非常放肆、专横。杨廷和虽然没被他们压服，但也无法对其有所制裁，他自己也只能稍稍“自安于位”。
正德十四年（1519年），御史萧淮告发宁王朱宸濠谋反，钱宁等人还包庇他，攻击萧淮挑拨离间。杨廷和请仿效宣宗当年告诫赵王朱高燧的旧例，派遣亲近大臣带前往告诫，并收回其卫队，但使者还没到朱宸濠就已起兵叛乱。武宗想率兵亲征，杨廷和等竭力劝阻。武宗竟自封官职，化名朱寿，统率京军和各路边防军南下讨，命杨廷和与大学士毛纪驻京防护。后因为乾清、坤宁两宫工程完毕，武宗开恩封赏，拟登用杨廷和一子为锦衣卫副千户，杨廷和推辞。当时杨廷和本应起草大将军南征（武宗当时化名朱寿，自封威武大将军）的敕谕，但他不肯起草，武宗心里很恼火。等到他推荐南京吏部尚书刘春办理东阁中诰命起草一事时，武宗就以杨廷和偏护本乡人为理由，严厉批评他。杨廷和上书谢罪，并请罢免自己，武宗不许。少师梁储等请连自己一齐罢免，也未获准。杨廷和正称病不朝，武宗就传旨南下。
武宗南下以后，两次改定元旦。杨廷和把持朝政，以镇静、沉稳的风度为朝野上下所佩服。他前后数十次上疏请求武宗回京，武宗都不理睬，回师后又在通州停下。杨廷和等列举旧例，请武宗还京，在宫内的殿上接受献俘，然后将朱宸濠等正法，而武宗已患病，急令杨廷和等前往通州听命，就在行宫里杀朱宸濠等，然后武宗才回到京城。
迎立世宗
正德十六年（1521年）正月，武宗在郊祀时吐血，被马上拉回宫中，一月后病情加重。当时武宗无子，司礼监太监魏彬等到内阁说，太医已无能为力，请拿出万两银子从乡村中招募名医。杨廷和心中知道他们的意思，却不答他们的碴，而是含蓄地以伦理等级秩序的问题暗示，魏彬等唯唯听命。同年三月，武宗驾崩。杨廷和引《皇明祖训》“兄终弟及”为据，请立武宗从弟、兴献王朱祐杬的长子朱厚熜继统，得到武宗生母张太后（孝康敬皇后）准许，由其拟发遗诏，迎候朱厚熜自兴王府所在地安陆府（今湖北钟祥）回京继位。
杨廷和根据遗诏命太监张永、武定侯郭勋、安边伯许泰、尚书王宪挑选各营兵马，分布在皇城的四门、京城的九门及南北要害地带，厂、卫御史安排他们的部下四处巡逻防备。又传达武宗遗令，裁汰威武营的各团练部队；周边部队入卫京师的都给以重赏，然后各归本镇；废除皇家商店和军门办事官校，原办事人员全部遣回家乡所在的卫所；哈密、吐鲁番、佛郎机各国进贡使臣都给以奖励，送他们回国；豹房的番僧及少林僧、教坊的乐队、南京的快马船等，凡不是经常例设置的，一切都被裁撤、解散。又按照武宗遗诏，释放南京被逮捕、关押的囚犯；送回各地进献的女子；停止京城里不急需的工程建设；收回了宣府行宫中的金银宝贝，放回到内库中。这些措施使朝野上下人心大快。
杨廷和总揽朝政三十八日，朱厚熜才入京登上帝位，是为明世宗。杨廷和起草了登极诏书递上去，文书房的官员忽然到内阁来，说想把诏书中几件不便利的事删除。杨廷和说：“以前有了不同意见，你们动不动说是陛下的意思。现在也是新天子的意思？我们一会祝贺新天子即位后，当面上奏，要问一问是谁想删削诏书草稿。”蒋冕、毛纪也相继陈述利害，来人无言以对。过后诏书发布下来，正德年间的弊端几乎被淘汰净尽。所裁减的锦衣各卫所、内监局的旗校工役人数达十四万八千七百，节省漕运粮食达一百五十三万二千余石，那些宦官、义子及奉特别诏命而侥幸做了官的人大半以上被排除了。朝廷内外都称颂新天子是个圣人，并且称赞杨廷和的功德。而那些丢了官的人们对杨廷和恨入骨髓，杨廷和上朝时有人身带利刃在轿旁窥视。世宗知道后，命令从京营中选一百名士卒保护廷和出入。
世宗到经筵讲习，杨廷和负责经筵事宜。编修《武宗实录》时，也由杨廷和担任总裁。杨廷和此前已被加封为特进，一品官满九年时，同时领取大学士的俸禄，世宗亲自颁布敕令做了表彰。此时，杨廷和又被加封为左柱国。世宗再三召见他谈话，对他格外加以慰劳。杨廷和因此更加想要有所主张，便提拔正直的官员上来，在朝廷中分掌各种事务。
给事中、御史们递上奏章检举了王琼的罪证，王琼被投入京城的大牢中。王琼于窘迫之下上书攻击杨廷和，来为自己开脱。法司用奸党的条例判王琼死刑，王琼极力为自己辩护，得以减免罪过，充军边疆。有人怀疑法司断案得到过杨廷和的示意。正好礼部尚书石珤兼掌詹事府事务，即将改任吏部尚书，杨廷和又奏请世宗改派他掌管詹事司的诰敕。有人因此说杨廷和过于独断。然而杨廷和认为世宗虽然年轻，但天性灵明，所以他自信可以辅佐世宗致天下于太平，因而事事都有所劝谏。钱宁、江彬虽然被杀，但张锐、张忠、于经、许泰等的官司久不能决。杨廷和等说：“不杀了这些人，国家的法律就不算正大，天下的公道就不算彰明，祖庙的神灵不安，百姓的心里不服，祸乱的根源还算未除，太平政治就不会实现。”世宗命令抄没他们的家产。杨廷和又上书请世宗严肃对待上天的告诫，遵循祖上的家训，弘扬孝道，善保身体，教育人民知理行义，自己也要勤于学问，谨慎地发号施令，严明地推行赏罚，任用人要专一，不好听的劝告也要听，亲近好人，节约财用。其中言语大多正直、切实，世宗都优诏允准。
大礼议之争
武宗驾崩时，杨廷和起草遗诏，说“皇考孝宗敬皇帝亲弟兴献王长子某（世宗）”，按照辈份、排行应该立为皇帝。按照《皇明祖训》中兄终弟及的条例，在宗庙里祭告祖宗，向慈寿皇太后告请之后，可迎接他来即皇帝位。既而让礼官奏上登基即位的礼仪程式，请新皇帝由东安门进入文华殿小住。次日，百官数次递上劝进表，等新皇帝答应后，再选择吉日即位。劝进表文字都按照皇子继位的惯例。世宗看了礼部的奏章，说：“遗诏让我即皇帝位，没有让我做皇子嘛。”等到了京师，停在城外不进去。杨廷和坚决请求按礼部拟定的仪式办，世宗不听，竟到行殿中接受了劝进表，由大明门直入京师里边，拜见了大行皇帝的神前案几，中午就即了帝位。诏书草稿中说到“接受皇兄的遗诏入宫供奉宗庙”。世宗犹豫许久，才表示“可以”。过了三天，派遣官员前去迎接世宗的母亲兴献王妃。没多少天，让礼官讨论兴献王神主的称号。杨廷和拿出汉代尊奉定陶王刘康、宋代尊奉濮王赵允让（参见词条濮议）的先例递给礼部尚书毛澄说：“这是足够的根据了。应该让皇上尊称孝宗为皇考，称兴献王为皇叔考兴国大王，母妃为皇叔母兴国太妃，自称侄皇帝。另外改立益王的第二个儿子崇仁王为兴王，供奉献王的祭祀。对此有不同意见的人就是奸臣邪佞，应当杀掉。”进士张璁与侍郎王瓒说，世宗入继的是皇帝位，不是做了别人的后裔。王瓒含蓄地提到这一点，杨廷和怕他干扰了讨论，就把他改派到南京任职。
五月，毛澄综合大臣们的意见做出决议，和杨廷和所说一样。世宗不悦。但是每次召见杨廷和时还是从容自得地赐茶慰问，想改定献王的尊号，杨廷和最终不肯顺着世宗的想法来。世宗于是下达指示让大臣们再次讨论。杨廷和与蒋冕、毛纪一起上书说：“前代过继的君主尊崇自己的亲生父母，都不合乎典礼，只有宋儒程颐的《濮议》，表达了最正确的道理，可以作为千秋万世的师法。至于兴献王的祭祀，虽有崇仁王主持，以后生了皇子，还是把第二个皇子作为兴献王的后人，再改封崇仁王为亲王。这样，无论天理还是人情，两全其美，没一头有缺憾。”世宗更加不悦，让他们从古籍中广泛考证，一定求得至当才是。杨廷和与蒋冕、毛纪又说：“三代以前的圣人莫过于舜，没听说过他怎么尊崇自己的生身父亲瞽叟。三代以后的贤君莫过于汉光武，也没听说过他尊崇他的生父南顿君为皇帝。希望陛下上向舜帝、光武帝学习，那么陛下的品德就不会有玷瑕，陛下的孝心也可以光大于天下了。”毛澄等人也再三上奏，坚持原来的决议。世宗将这些奏章留中。
七月，张璁上书说应当是继承皇位，而不是过继给人当后裔。世宗让司礼太监拿了张璁的奏章给杨廷和看，说这种议论既遵守祖训，又依据古礼，应该听取。杨廷和说：“秀才怎么知道国家的重大事务。”又将奏章送回宫中去。不久，世宗到文华殿召见杨廷和与蒋冕、毛纪，给他们亲笔指示，要他们尊崇自己的亲生父母为皇帝、皇后。杨廷和回家后上书说：“《礼》说：在前为君的就是父母，亲生父母应称为伯父母或叔父母。不仅丧服等次要降格，称号也应有不同。臣不敢阿谀奉承，顺着圣旨办。”又密封归还了世宗的手诏。朝臣们也都坚持原先的决议，世宗就是不听。
等到九月份，兴献王妃到了京城，世宗亲自确定仪式，由中门入城，访问祖庙，又再次说明想尊称兴献王、王妃为皇帝、皇后。杨廷和说：“汉宣帝继汉昭帝即位后，加史皇孙、王夫人谥号为悼考、悼后；光武帝往上承继汉元帝的统绪，巨鹿、南顿君以上立庙于章陵，都没有追加尊号。现在如果追加兴献王、母妃的尊号为皇帝、皇后，与孝庙、慈寿并列，就是忘记了先皇帝而看重亲生父母，采用私人间的情感而放弃国家的大义。我们这些大臣对此无法推卸责任。”就此自请罢免官职。大臣谏诤的有一百多人。世宗迫不得已，于是在嘉靖元年（1522年）下诏，称孝宗为皇考、慈寿皇太后为圣母，兴献王、王妃为本生父母，不称为皇帝、皇后。
在这段时间里，杨廷和先后四次把世宗的亲笔批示密封退回，坚持自己的意见，上了近三十篇奏章，世宗常常愤愤不平。他身边的亲近人物因而得以批评说杨廷和放肆，失掉做臣子的礼仪。谏官史道、曹嘉于是交互劾奏杨廷和的罪过。世宗虽然将二人稍作贬谪，以抚慰杨廷和，但心中已不对其尊敬如前。不久后，朝廷评定辅立新君的功绩，世宗封杨廷和与蒋冕、毛纪为伯爵，年禄一千石，杨廷和坚决谢绝。世宗改为荫封其家世袭锦衣卫指挥使，他又推辞不受。世宗认为封赏太轻，改加为荫封四品京官世袭，杨廷和又推辞。适逢杨廷和复职满了四年，世宗就破例加封他为太傅，他又四次辞罢。世宗还特地颁发诰敕对他予以表彰，并在礼部为他赐酒宴一次，九卿都参加作陪。
世宗很喜欢请僧、道设斋坛祈祷。杨廷和极力劝说，引用梁武帝、宋徽宗的事例来做论说。世宗优旨采纳。当时江南欠收，宦官又请求派人到那里督办织造。工部及给事中、御史提出谏劝，世宗不听，催促内阁为此起草命令。杨廷和等人不接受命令，并且极力说江南百姓贫困，财富枯竭，请不要派遣宦官前去。世宗这下催得更急，并告诫杨廷和不要执拗、干扰这件事。杨廷和竭力争辩说：“我们几个人同满朝大臣、谏官说的话陛下不听，却愿意听二三个邪佞的话，陛下能跟这二三个小人一起治理祖宗打下的天下吗？况且陛下以为织造是历朝的旧例，不知道洪武以来哪有这旧例，只不过创始于成化、弘治年间罢了。宪宗、孝宗爱护人民、节约财用的好政策不少，陛下不去采用，偏偏仿效这不好的措施，这是为什么？陛下即位的诏书，把宦官侥幸的门路堵塞得差不多没有了，天下人正在传诵陛下的美德，现在忽然出现此事，怎么能向天下人取信呢？”他进而请追究拟写圣旨的是什么人，怀疑有人假借御批的名义偷偷地推行他的个人主张。世宗为此道歉说自己不仔细，让他们告诫所派宦官不要放肆便好。此事最终还是没能制止。
求退归乡
杨廷和曾屡次上书请求退休，至后来更加坚决。他又因为兴献王称皇考与否一事与世宗产生矛盾，在奏章中透露自己的不平之气。
嘉靖三年（1524年）正月，世宗听任杨廷和离去，并责备他批评因为言语的不同归咎于君上，不符为臣之道。不过仍然赐他加盖玉玺的书券，照常例供给他车马、钱粮、护卫人员，重申以前荫封一子锦衣卫指挥使的授命。给事中、御史纷纷请求挽留杨廷和，世宗都不予答复。
杨廷和离开后，世宗才开始讨论称孝宗为“皇伯考”。此时，杨廷和的儿子、翰林修撰杨慎率领众大臣跪在左顺门外哭争此事，遭到杖责，贬往云南。过后，大臣王邦奇诬蔑杨廷和与其次子、兵部主事杨惇，女婿、修撰金承勋，同乡人、翰林侍读叶桂章与原兵部尚书彭泽的弟弟彭冲相互勾结、请托，上述诸人全被抓进诏狱中，经审讯没有实据后，才被释放（参见词条左顺门案）。
削职定罪
嘉靖七年（1528年），《明伦大典》修成，世宗重定议礼诸臣之罪，杨廷和被定为罪魁。世宗降敕称杨廷和“为罪之魁，以定策国老自居，（以）门生天子视朕”，将其削职为民。
嘉靖八年（1529年）五月，杨恒去世，杨廷和哀痛过度。六月二十一日（7月25日），杨廷和在新都“端坐而逝”，享年七十一岁。十二月十二日，以庶民礼下葬新都城西父亲杨春墓旁。
复官治葬
嘉靖四十五年十二月十四日（1567年1月23日），世宗驾崩，其子朱载坖即位，是为明穆宗，第二年改元隆庆。穆宗登基后，科道言官纷纷上奏认为杨廷和大节不亏，请补齐他的恤典。隆庆元年（1567年）五月，穆宗下诏恢复杨廷和的官职，六月赐谥号“文忠”，七月追赠太保。穆宗又命中书舍人戢汝止负责治丧，四川布政司左参政杨成代表朝廷谕祭九坛；荫封杨廷和的一个孙子为尚宝司丞，一个孙子入胄学学习。

镇静持重
杨廷和在明武宗“失德”的情况下，多次上疏规谏未果。他虽“邑邑不自得”，但仍勤于政事，忠于职守。正德年间，武宗多不在京。杨廷和入值中枢，参与机要，“镇静持重”，“补苴匡救”，按例赈灾免租，百官也各奉法守职，使国家机器正常运转。
正德五年（1510年），安化王朱寘鐇叛乱，杨廷和“（起）草赦诏，请擢边将仇钺，以离贼党”，仇钺最终计擒朱寊鐇，平息叛乱。同年，霸州流民刘六、刘七发动起义，并引发河南赵鐩起义，杨廷和建策献言，调兵遣将，派陆完、彭泽等分别镇压各处起义。明末学者陈子龙指出：“武皇（明武宗）穆骏西驰，而天下晏然者，以任相得人也。”
同时，杨廷和关心民间疾苦，为家乡“通水利”，凿渠灌溉，乡人取名“学士渠”，以示纪念。他又将建坊的银两用来修缮县城，修成之后遭到“贼”人攻打，邻近县百姓躲入该城而得到保全的多达万数。杨廷和还在县城西设置义田，但凡族中不能婚丧嫁娶的，都一力承担。
安危定倾
迎立世宗
明武宗无子，因此在他驾崩后，武宗之母张太后（孝康敬皇后）命大臣议所当立者。杨廷和举《皇明祖训》“兄终弟及”一条为据，主张立兴献王长子朱厚熜（即明世宗），得到了阁臣们的赞同。张太后“一如（杨）廷和请，事乃定”。这一颇为敏感的问题，在杨廷和等人的推动下，得到了顺利的解决。
铲除江彬
武宗死后，当时平虏伯江彬在京畿拥有重兵，有谋反之嫌。杨廷和与同僚蒋冕、毛纪及太监温祥商议用张太后的命令捕杀江彬，并争取到了太监张永、魏彬、陈严等人的支持，最终说服了张太后，成功逮捕江彬。
革除弊政
世宗未至京师时，杨廷和总揽朝政共三十八日。在此期间，杨廷和不受掣肘，得以施展自己的抱负。他以革除武宗时弊政为己任，进行了一系列改革。杨廷和办事勤勉，讲求效率，充分发挥了自己的才干。史载：“其调度区画，取办俄顷，命中书十余人操牍以进，石斋（杨廷和）一一口授，动中几宣，略无舛错”，“中外倚以为安”。正德、嘉靖之际的遗诏、登基诏都出自杨廷和之手，他的很多兴利除弊的改革措施都是通过诏书的形式颁布的。
（一）打击宦官势力，减轻宦官集团对朝政的影响
自明英宗时起，至武宗一朝，宦官干政现象较严重。为革除这一大弊，新君即位诏书提出一些打击宦官势力的措施，遭到宦官集团的反对，杨廷和不为所动，称诏书内容“出新天子意，谁削诏草，必有当之者”，使这些宦官无话可说。由于杨廷和的坚持，保证了改革的进行，大批裁减锦衣诸卫、内监局等机构人员共十四万八千七百人，仅此一项，就节省了一百五十三万石粟的费用。他又将张锐、张雄等罪大恶极的宦官逮捕法办；陆续把张永、魏彬等一批掌握部分权力但民愤不大的宦官放置到南京当闲差，使之远离政治中心。他还下令尽罢“诸镇守内官，数十年不设”，撤回了一批派往地方上利用各种名目搜刮民财的宦官；对尚未撤回的宦官也三令五申，令其不得干预地方官之权限。
这些措施的执行，极大地削弱了宦官集团的力量，收回了由宦官控制的部分权力，有利于政府机构职能的加强和发挥，使政令能较为顺利地贯彻执行。综观世宗一朝，是明代宦官势力最小的时期，杨廷和的改革实为此打下了基础。正如时人所赞：“革天下镇守阉宦，使不得摇吻于民，盖心太祖之心，自正统以来而一见者也。非万世而下所当谨守者不变者哉！”
（二）清除贪官，任用廉正之人，为受迫害的官吏平反昭雪
杨廷和主政后，对曾依附江彬的原吏部尚书王琼、左副都御史刘逵等追究论罪；成国公朱辅、左副都御史张玺等一批贪官被罢免；户部尚书杨潭、兵部尚书杨宪等一批无意改革、不思进取的庸官被勒令辞职。先后起用了乔宇为吏部尚书，彭泽为兵部尚书，孙交为户部尚书，林俊为工部尚书，杨一清总督西北军务等。这些人都曾参与对刘瑾、江彬等人的斗争，也在各自的岗位上作出了一些成绩，史称：“（乔）宇与林俊、彭泽、孙交皆海内重望。”他们与杨廷和、蒋冕、毛纪、费宏等阁臣联合，成为朝廷中推动改革的力量。
在刘瑾当政时，许多治理国家有功的大臣如刘健、谢迁、马文升、刘大夏、彭泽等或遭逮捕流放，或被削职为民。江彬擅权时，又有一批刚直敢谏的官吏遭受迫害，致使统治阶级内部人心惶惶。杨廷和执政后，采用世宗诏书形式宣布对前朝受迫害的官吏平反昭雪，将深孚众望的前朝元老谢迁、刘忠、彭泽等重新起用或备为顾问。对已故的马文升、刘大夏等特加优恤；对因劝谏武宗南巡而遭廷杖、流放、罢免的官吏一律恢复名誉；对有功的官吏则加以提拔。如王守仁平定宁王叛乱有功，但因不满江彬专权而受冷落，世宗即位后立即擢为南京吏部尚书；对一批拥护改革的官吏也授予重要官职。一时间，朝廷中“引用正人，布列在位”，“凡为权幸所黜者，皆起列庶位，天下欣欣望治”。
（三）清除正德弊政，恢复民力，发展生产
在民政和经济生产方面，杨廷和也采取了一系列的改革措施：
1.罢不急之务。如武宗在京师和外地的游乐场所一律停止兴建，豹房的番僧、少林僧、教坊乐人全部罢遣，各地进献的妇女悉数放归原籍；
2.革除皇店，将京畿一带部分皇庄土地交给农民耕种；
3.令科道言官监督各地征收粮米。不许额外多收，重困小民”；
4.对江西、宁夏、甘肃、延绥等遭受自然灾害地区或边远贫瘠地区，由政府拨专款加以救济，在“京师久雨，米价腾踊”之时，征发京仓及通州仓的粮食五十万石，以平价出粜。
这些措施是适时且深得民心的。史有“戮政尽革且尽，中外称快”的记载，虽不免有夸大溢美之词，但足以证明杨廷和的改革，对于缓和矛盾、恢复民力、发展生产的确起到了一定的作用。嘉靖初年，政府财政状况大有好转，阶级矛盾也相对缓和，“天下翕然称治”。杨廷和去世多年后，世宗问当时的大学士李时太仓里积蓄有多少，李时回答说：“可以支付几年。这是由于陛下初年即位诏书裁减多余人员换来的。”世宗感慨地说：“这是朕即位诏书中所革除的，乃杨廷和的功劳中不能抹杀的啊。” 可见其改革的成效。
（四）加强边防建设
对边塞要地的督抚作了重要调整，先后任命李承勋巡抚辽东，孟春巡抚顺天，李钺巡抚陕西三边，陈九畴巡抚甘肃，李铎巡抚宣府，王翊巡抚陕西。这些官吏大都熟悉边事，勤于军政，他们到任后，注意训练军队、加强边防设施修筑，减轻了蒙古各部入犯的威胁，对各地区边防建设有一定的贡献。同时，朝廷又重新起用了长期在西北边境防寇、对边事熟悉并素为边军拥戴的杨一清为兵部尚书、左都御史并总制三边军务，统一指挥西北各省的边防。由于重视了边防建设，在一段时间内边境较为平静，没有出现大的骚乱。
经过上述改革，朝廷上下面貌焕然一新，出现了明中期少有的安定局面，时人认为：“天将启中兴之运。”杨廷和本人也获得极高赞誉，史称：“中外称新天子圣人，且颂（杨）廷和功。”

杀人榜
杨廷和在世宗初年的改革措施，受到朝野上下的普遍称颂。同时，也受到被他裁撤、阻断“财路”的一些人的嫉恨。史载，“诸失职之徒衔廷和次骨”。他们散布谣言，说杨廷和：“终日想，想出一张杀人榜”，有人甚至想趁杨廷和入朝时刺杀他。但杨廷和毫不畏惧，“出入护以卫士”，在仅有的卫士的保护下，他仍然照常理事，表现了一个政治家的胆略。 
早受赏识
杨廷和的才气、格局以博大著称，素来受到同为四川人的名臣余子俊的器重。余子俊归老的那天，只拿着《大明律》与杨廷和告别，说：“介夫（杨廷和字）会担任宰相，我让他先熟悉此书，来帮助他日的谋划决断。”
杨文忠对
过去，一夜分为五更，两小时一更；古称秋季三个月为“三秋”，即初秋七月（孟秋），中秋八月（仲秋），晚秋九月（季秋）。相传杨廷和七岁时，一次，他父亲与客人对饮到深夜，有一个客人说：“有一更矣。”一客云：半夜矣。一客云：五更有一半矣。出上句“一夜五更，半夜五更之半”让客人对，可是无人对出，在一旁的杨廷和随即应对“三秋八月，中秋八月之中”，语惊四座。
先见之明
杨廷和执政时，他的一个弟弟在京中担任公卿，另一个弟弟在地方担任方面大员，几个儿子都担任要职，儿子杨慎在廷试中名列第一，人们都去道贺。杨廷和却眉头紧皱，非常不安，人们向他询问原因。他说：“你们知道傀儡场吗？刚开始时全都出来，快结束时都是些傀儡，一个家族气数是有限的，如今都在我们这几代人中泄尽了。人们都以为这是我们家族的荣幸，这正是我所担忧的。”不久，他的话果然应验了。
宦官张永诛除刘瑾后日益骄满，他捉了一名臂上刺龙的男子作为大功，援用以太监刘永诚之例，企图得封侯爵。杨廷和说：“刘永诚的侄儿刘聚是因为战功才封为伯，连及刘永诚，也不是他自己受的封赏。”张永这才罢休。彭泽将要西讨鄢本恕时向杨廷和问计，杨廷和说：“凭你的才干，平贼不是难事，该防备的是太早班师。”彭泽后来击杀鄢本恕等，立即班师，而叛军余部又纷纷聚集，无法压制。彭泽已经动身又留了下来，这才感叹道：“杨公的先见之明，我比不上呀。” 
急智过人
明世宗登基时，因所穿龙袍过长，使其不断俯视。杨廷和奏道：“陛下垂衣裳而天下治（用以称颂帝王无为而治）。”世宗听后，颇为高兴。

墓葬
新都状元坟在四川省成都市新都区城西北，为杨春、杨廷和、杨慎等三人的家族坟墓。因杨慎为明朝四川唯一的状元，墓地也被称为状元坟。 
正德十五年（1515年），杨春去世，次年（1516年），明武宗遣礼部主事祝銮为其建墓和谕祭。嘉靖八年（1529年），杨廷和去世，以庶民礼葬于杨春墓左侧。墓碑早年已毁。时隆庆朝阁臣赵贞吉撰书“太子太师史部尚书华盖殿大学士赠太保杨文忠公神道碑”。后杨春与妻叶夫人合墓，杨廷和与妻黄夫人合墓，杨慎与继室黄峨合墓。道光十二年（1832年），杨氏子孙杨光海修葺，并设立杨春神道碑。民国二十四年（1935年），杨氏子孙杨崇焕重立墓碑。“文革”期间，墓地因修水利而遭到破坏。1985年，新都县公布其为县文物保护单位，并于1988年重建并开放。
塑像
杨廷和塑像在四川新都县城宝光寺号山门左侧。因杨廷和曾多次捐银修建宝光寺，使之“备极宏丽”，故后人在山门塑其像，以资纪念。