博览古今
李固是司徒李郃的儿子，他的相貌奇特，头骨突出像鼎足，向上入发际隐起，脚板上有龟文。李固年少时好学，常改变姓名，不远千里步行寻师。他研习五经共十多年。博览古今书籍，通晓风角、星算、河图及谶纬之术。每次到太学，偷偷到公府看望父母，不想让一同学习的诸生知道自己是李郃的儿子。四方有志之士大多都羡慕他的风采而来向他学习，京师人都赞叹说：“这又是第二个李公了。”司隶校尉、益州刺史都命令汉中太守推举李固为孝廉，司空也征辟他为掾属，都不去就职。
阳嘉二年（133年）六月初八，京师雒阳宣德亭发生地裂，长八十五丈。顺帝于是召集三公九卿荐举的淳真朴实之士（李固受卫尉贾建举荐 ），让他们对策，并特别向他们询问当代的弊病和应该如何为政。李固在对答中弹劾受宠的乳母以及宦官，顺帝看了众人的对策，以李固为第一名，并立即命乳母宋娥搬出皇宫，回到她自己的私舍。各位中常侍都向皇帝叩头，请求恕罪，朝廷一片肃然，于是任命李固为议郎。然而，乳母宋娥和宦官都非常痛恨李固，于是伪造匿名黑信，罗织罪状诬谄李固。顺帝下令查办李固，诏书没有经过尚书台而直接下达。大司农黄尚等请求执金吾梁商营救，尚书仆射黄琼也进行挽救，重新辩明事实真相。过了很久，李固才被释放，调离朝廷担任广汉郡雒县令。李固到了白水关，解下印绶，回到家乡汉中，关起门来不与人交往。
得入幕府
阳嘉四年（135年）四月十九日，梁商被任命为大将军。梁商就任后，便延聘李固为自己的从事中郎。
梁商以皇后父亲的身份辅政，但为人柔弱温和，仅能自守，但不能整饬法纪。李固想让他先整治风化，退辞高满之位，于是向梁商上书说：“数年以来，灾变怪异不断出现。孔子说：‘聪明的人见到灾变，考虑它形成的原因；愚蠢的人见到怪异，却假装没有看见。’天道不论亲疏，所以可敬可畏。如果能够整顿朝廷纲纪，推行正道，选立忠良，则您就能继伯成之后，建立崇高的功业，成全不朽的荣誉，那些沉湎于荣华富贵，追求高位的一般外戚，怎能与你同日而语？”梁商没有听从。
永和元年（136年），太尉王龚痛恨宦官专权，上书极力陈述他们的罪状。黄门常侍们指使门客，向朝廷诬告王龚有罪，顺帝命王龚及早亲自讲明真实情况。李固向梁商上书请求他出面营救，梁商便立即向顺帝进言，事情才告平息。
永和三年（138年），侍御史贾昌和州郡官府合力讨伐叛乱的日南郡象林县蛮族首领区怜，但没有取胜，反而受到区怜的围攻，过了一年多，援兵和粮草都无法接济。顺帝召集朝廷百官以及四府（大将军、太尉、司徒、司空）的掾属询问对策。众人都主张派遣大将，征发荆、扬、兖、豫等四州的四万军队前往交趾增援。 
李固先举七点理由反驳：
如果荆州和扬州太平无事，便可以征发二州的士兵。而今，二州的盗贼，犹如磐石一样结合在一起，不肯离散；武陵郡和南郡的蛮族反叛，还没有安定。而长沙郡和桂阳郡的士兵，已被征发多次，如果再次征发，骚扰百姓，必然发生新的变乱。
再者，兖州和豫州的人民，突然被征入伍，远征万里之外，没有归期，而诏书逼迫和催促急如星火，必然导致叛乱和逃亡。
南方州郡，水土潮湿，气候炎热，再加上瘴气，以致死亡的人必占十分之四五。
长途跋涉，行军万里，士卒疲劳不堪，等军队到达岭南，士卒已经没有战斗能力。
按照规定的正常速度，每天行军三十里，而离日南郡有九千余里，需要行军三百天才可到达，按每人每天口粮五升计算，需要用米六十万斛，还不包括将领、军吏的口粮和驴、马的饲料，仅士兵自己携带，费用就如此巨大。
军队战斗的地方，死亡的人一定很多，即然抵御不了敌人的进攻，就将再次征调援兵，这就犹如挖割心腹去补四肢。
九真和日南，两郡相隔仅一千里，征发当地的吏民，尚且不堪忍受，更何况征发四州的士兵，让他们忍受万里远征的痛苦？
之后李固又以从前讨伐益州叛羌的中郎将尹就和益州刺史张乔（一个失败被召还，一个一月之内就平息叛乱）对比，认为由朝廷派遣大将没有益处，州郡地方官吏足以胜任。他建议应重新选派即勇而有谋、仁惠之余又胜任将帅的人任州刺史和郡太守，驻守在交趾郡，并暂时放弃难守的日南郡，把官民迁徙到交趾郡，等平乱之后，再命返回。同时可以招募和收买蛮夷，让他们互相攻杀，如果有能够离间敌人内部、斩杀蛮夷首领的，朝廷许以封侯，赐以食邑。最后推荐祝良和张乔前往平乱。四府完全同意李固的意见，顺帝就地任命祝良为九真太守、张乔为交趾刺史。二人果然平定了叛乱，五岭以外地区恢复和平。
平息叛乱
永和（136年－141年）年间，荆州盗贼兴起，长年不得平定，朝廷便于永和六年（141年）任命李固为荆州刺史。李固到职后，派官吏慰劳访问境内，赦免寇盗以前的罪恶，与他们从头开始。收编了叛贼头目夏密的党徒六百多人，让他们回去自相招集，开示威法。半年时间，所有盗贼全部投降，州内从此太平无事。
李固又上奏南阳太守高赐等人贪赃的秽行。高赐等怕受处分，于是共同用重金贿赂当时的大将军梁冀，梁冀替他们千里移送檄文，可是李固抓得更紧。梁冀便令调李固任太山太守，这时太山盗贼屯聚多年，郡兵常有千人，追讨不能制伏。李固到职后，全部将郡兵罢遣回去种田，只挑选留任有战斗力的一百多人，用恩信招诱盗贼投降。不到一年，贼人都逃散了。杜乔等八使案察天下，杜乔到兖州后，表奏李固政绩为天下第一，李固得以升任将作大匠，先上疏推荐黄琼、周举等人，又推荐陈留人杨伦、河南人尹存、东平人王恽、陈国人何临、清河人房植等。顺帝下诏召用杨伦、杨厚等，又调升黄琼、周举，任命李固为大司农。
之前，周举等八使案察天下，劾奏许多不法官吏，其中多半是宦官宾客亲属，宦官常替他们求情，朝廷便叫他们不必追究。而旧时三府选令史，光禄署试尚书郎，到这时都靠关系特派，不再选试。李固便与廷尉吴雄上疏，认为八使所检举的人，应该赶快诛罚，选举署置，可以让有关部门去办。顺帝被他们的话感动，于是罢免八使所检举的刺史、二千石，又从此减少特派，并责成三公、明加考察，朝廷都大加称赞。李固又与光禄勋刘宣上言道：“近来选举牧守，多数不称职，甚至横行无道，侵害百姓的权益。而陛下应该停止享乐游玩，专心庶政。”顺帝采纳他们的意见，于是下诏各州劾奏太守、县令以下的官吏，为政有乖错不正、对百姓无益的，都免去官职；那些有奸秽重罪的人，一律收付诏狱。
梁后所倚
建康元年（144年）八月庚午，顺帝驾崩，由太子刘炳即位（即汉冲帝），由太后梁妠临朝听政。同月丁丑，任命李固为太尉，与太傅赵峻、大将军梁冀参录尚书事。
顺帝驾崩后，梁妠认为扬州、徐州盗贼盛强，害怕消息传出会造成大乱，让中常侍诏李固等商议，想等到所召的诸王侯到齐再发丧。李固答道：“皇帝虽然年少，还是天下之父。今日崩亡，人神感动，岂有臣子反共掩匿么？古时秦始皇死在沙丘，胡亥、赵高隐瞒而不发丧，最后害死扶苏，以至亡国。近来北乡侯（刘懿）薨逝，阎皇后兄弟和江京等人也一起掩秘，便有孙程杀人之事。这是天下之大忌，一定不可以做的。”梁妠听从，当天晚上就发丧。
李固认为清河王刘蒜年长有德，想立他为帝，对梁冀说：“今当立帝，应选择年高而有德的，任亲政事的人，希望大将军审详大计，学习周勃立文帝、霍光立宣帝，而不能像邓太后、阎太后利用君主幼弱的做法。”梁冀不听，于是立了乐安王之子、八岁的刘缵（即汉质帝）。朝廷准备为冲帝选择墓地，修建陵园，李固说：“现在处处都是盗贼，军事费用浩大。如果要重新修建一个象宪陵那么大的陵园，征收赋税和调发徭役，不是一个小的数目。而且，年龄幼小，可以在顺帝宪陵之内修建一个陵园安葬，依照殇帝康陵的制度。”梁妠听从。
这时梁妠因为连遭不幸之事，将朝廷大权交给三公等辅佐大臣，李固所提出的建议，梁妠大都予以采纳。凡是作恶的宦官，一律被排斥和遣退。天下人都期望政治清平，然而梁冀却对此深恶痛绝。
顺帝时所任命的官吏，多数不按常规次序。等到李固当政时，奏准免职的有一百余人。这批被免职的官吏，既对李固怨恨，又迎合梁冀的意旨，于是共同写匿名信诬告李固。奏章呈上后，梁冀面见梁妠，请求将奏章下交有关官吏查办，梁妠没有听从。
质帝年幼，但聪明智慧，曾在一次早朝时，眨眼看着梁冀，说：“这是跋扈将军！”梁冀听到以后，对质帝深恶痛绝。让质帝身边的侍从把毒药放在汤饼里，给质帝呈上。药性发作，质帝非常难受，派人急速传召李固。李固进宫，走到质帝榻前，询问质帝得病的来由。质帝还能讲话，说：“朕吃过汤饼，现在觉得腹中堵闷，给朕水喝，朕还能活。”梁冀这时也站在旁边，阻止说：“恐怕呕吐，不能喝水。”话还没有说完，质帝已经驾崩。李固伏到质帝的尸体上号哭并弹劾侍候质帝的御医。梁冀担心会泄露下毒的真相，对李固非常痛恨。
抗衡梁冀
在商议确定继承帝位的人选之前，李固和司徒胡广、司空赵戒，先给梁冀写信。梁冀看到信后，召集三公、二千石官员和列侯，共同讨论继承帝位的人选。李固、胡广、赵戒及大鸿胪杜乔都建议立清河王刘蒜。但梁冀想立蠡吾侯刘志为帝，众人不同意，梁冀愤愤不乐，可又没有别的理由可以改变众人的主意。中常侍曹腾因为之前拜访刘蒜时，刘蒜没有向他施礼而憎恨他，听说此事后，便在夜里到梁冀那里，使他坚定立刘志为帝。第二天再次召集公卿，梁冀意气汹汹，而言辞激动。自胡广、赵戒以下的官吏，没有不害怕的。都说：“只有大将军发令就是。”可是李固与杜乔仍坚持原来的意见。梁冀大声宣布“罢会”。可是，李固仍认为刘蒜是众望所归，有被立的可能，于是再次写信劝说梁冀，梁冀更加愤怒。便劝说梁妠，先将李固免职。最后立刘志为帝（即汉桓帝）。宦官唐衡、左悺一道向桓帝诬陷杜乔说：“陛下先前将即位时，杜乔和李固反对，认为您不能胜任侍奉汉朝宗庙的祭祀。”因此桓帝对杜乔和李固心生怨恨。
身死狱中
建和元年（147年）十一月，甘陵人刘文、魏郡人刘鲔各打算立刘蒜做天子，梁冀因此诬蔑李固与刘文、刘鲔等散布妖言，将他们关进牢狱。李固的门生、勃海人王调贯械上书，证明李固的冤枉。河内赵承等数十人也要鈇锧到朝廷通诉，梁妠明了他们的意思，于是下诏释放李固。等到李固出狱之日，雒阳的大街小巷都齐呼万岁。梁冀听到消息后，大为惊骇，害怕李固的声名和品德终将伤害自己，于是重向新朝廷弹劾李固和刘文、刘鲔相勾结的旧案，李固最终还是死在狱中，时年五十四岁。]临终时命子孙以三寸素棺、帛巾束首，入殓葬于汉中的瘠薄之地，不许葬在父亲墓地周围。 
临死前，李固给胡广、赵戒写信道：“我受了国家大恩，因此竭尽股肱之力，不顾个人死亡，志在扶持王室，达到文帝、宣帝那样。哪想到一朝梁氏迷谬，你们曲从，把好事变为坏事，成功变为失败呢？汉朝衰亡，从此开始了。你们受了主上的厚禄，颠覆而不扶持，倾覆国家大事，后代的良史，难道会容你们的私心？我的身体完了，在义方面还是有所得，还有什么可说呢！”胡广、赵戒得信后感到悲痛惭愧，都长叹流涕。
州郡官吏将李固的两个儿子李基、李兹从郾中逮捕，都死在狱中。小儿子李燮逃出了性命。梁冀把李固和被害的杜乔的尸首放在雒阳城北十字路口示众，下令说：“有敢来哭泣吊丧的，予以惩治。”李固的学生汝南人郭亮，还不到二十岁，左手拿着奏章和斧子，右手抱着铁砧，到宫门上书，乞求为李固收尸，没有得到答复。郭亮又和南阳人董班一同去吊丧哭泣，守着尸体不走。夏门亭长喝斥说：“你们是何等迂腐的书生！公然冒犯圣旨，想试试官府的厉害吗！”郭亮回答说：“我们为他们的大义所感动，岂知顾及自己的性命？为什么要用死来威胁呢？”梁妠听到后，将二人全都赦免，于是让董班用布包尸归葬。两人从此出了名，三公都征召他。董班便隐居不出，不知到哪里去了。杜乔的属吏杨匡向朝廷请求使李固和杜乔的尸体得以归葬家乡，梁妠同意。
据《集圣贤群辅录》记载，魏文帝曹丕还是丞相、魏王时，将李固等二十四人旌表为二十四贤。

京师之人感叹：是复为李公（李郃）矣。
郎顗：又处士汉中李固，年四十，通游、夏之艺，履颜、闵之仁。洁白之节，情同皎日，忠贞之操，好是正直，卓冠古人，当时莫及。元精所生，王之佐臣，天之生固，必为圣汉，宜蒙特徵，以示四方。夫有出伦之才，不应限以官次。昔颜子十八，天下归仁，子奇稚齿，化阿有声。若还琼徵固，任以时政，伊尹、传说不足为比，则可垂景光，致休祥矣。
梁妠：大司农李固，公族之苗，忠直不回，有史鱼之风。
李文姬：先公正直，为汉忠臣，而遇朝廷倾乱，梁冀肆虐，令吾宗祀血食将绝。
黄琼：故太尉李固、杜乔，忠以直言，德以辅政，念国忘身，陨殁为报，而坐陈国议，遂见残灭。贤愚切痛，海内伤惧。
窦武：如忠臣李固、杜乔，在朝必竭忠奉之节，觉其奸萌，因造妖言，陷之祸门。陛下不察，加以大戮，冤感皇天，痛入后土，贤愚悲悼，小大伤摧。
山简：是以郭泰、许劭之伦，明清议于草野；陈蕃、李固之徒，守忠节于朝廷。 
常璩：炎精下颓，朱明不扬。太尉謇谔，任国救荒。濯日旸谷，将升扶桑。恶直丑正，汉道遂丧。
范晔：①顺、桓之间，国统三绝，太后称制，贼臣虎视。李固据位持重，以争大义，确乎而不可夺。岂不知守节之触祸，耻夫覆折之伤任也。观其发正辞，及所遗梁冀书，虽机失谋乖，犹恋恋而不能已。至矣哉，社稷之心乎！其顾视胡广、赵戒，犹粪土也。②李、杜司职，朋心合力。致主文、宣，抗情伊、稷。道亡时晦，终离罔极。
文同：昏雺翳紫极，横霓势光大。妖威集凶冀，忍秽实中赖。奸铓日增剡，谁汝触取害。骄根愈自固，所植利孱昧。容容彼群辅，窜伏皆鼠辈。侧视况示敢，肯复形叹慨。太尉汉中士，气引八极外。岌然处大麓，天下耸风采。自开煮饼祸，贼意已莫快。移书沥愤胆，语激益睚眦。罹冤卒用此，数与六九会。基兹被沈酷，燮免乃天贷。高忠揭万古，宇宙莫能载。垂晶耀简策，粪土视广戒。归来葬墝埆，祠冢兹俨在。宏垣敞深豁，巨木森晻暧。神灵皎如日，过者知再拜。同愚忝郡寄，公里曰境内。心期款举像，所顾官有碍。精衷托明酌，举手向东酹。
苏辙：李固立于顺、桓之间，内无愧于其心，外无负于其人，东汉名臣，如固一二人耳。然事有可恨者。冲帝之亡也，固欲立清河王蒜，梁冀不从而立质帝。质帝之亡也，固复以清河为请，与胡广、赵戒同谋。广、戒惧而中变，固独与杜乔争之。冀积怒愤发，策免固而立桓帝。其后岁余，刘文、刘鲔谋立清河，冀遂诬固与文、鲔通谋，杀之。吾窃怪固为三公，再欲立蒜而不克。冀如豺狼，疾之如仇雠。独一梁太后知其贤，欲宥之而不能。固虽贪立贤君，存汉社稷，势必无成矣。一举不中，奉身而去，得免于祸，斯已幸矣。再更大变，固守前议，迟迟不去，以陷于大戮。则固之死，仅自取也。不然，如固之贤，吾何间然哉！
钱时：李固之斥逐群小，是矣。朝路肃清，公论允协，是宜天下翕然，有治平之望。然祸根不除，而但翦其枝叶，同恶相党，如捍头目，岂一太后所能主张哉。贤人君子不幸而遇，斯时欲行其志，祗以速祸。是可悲也。
刘祁：及桓、灵之世，朝政淆乱，奸臣擅权，士风激厉，以敢为敢言相尚，故争树名节，袁安、杨震、李固、杜乔、陈蕃之徒抗于朝，郭泰、范滂、岑晊、张俭之徒议于野，国势虽亡，而公议具存，犹能使乱臣贼子有所畏忌。
秦观：梁冀擅命，固与杜乔以死抗之，而天下靡然，以杀身成仁为俗矣。
曹彦约：生死忠邪未易穷，其如国脉是非中。谁知刺骨翻为福，不念捐躯有此忠。一日太阿归跋扈，百年黄钺授奸雄。不然彼亦何为者，敢肇后端起邺宫。
吕中：东汉、李唐所以有女主、宦官、外戚之祸者，以立天子之权尽出其手，虽李固、杜乔、裴度、郑覃之徒不能正之也。
王应麟：东汉三公，无出杨震、李固之右，而始进以邓、梁，君子以为疵。
程敏政：呜呼！自昔权奸将有所不利于忠勋之臣，则必内置腹心，外张羽翼，蛇盘鬼附，相与无间，而后得以逞焉。若汉太尉李固之死梁冀，宋丞相赵汝愚之死韩侂胄，与肃愍公（于谦）之死石亨，一也。
归有光：人主为之改容，奸萌为之弭息，四夷闻之而不敢窥伺，此正直之臣也。其在于古，若排闼、折槛、引裾、坏麻之类，皆可以言正直也。其大者，如汲黯、萧望之、李固、宋璟、张九龄、陆贽、李沆、范仲淹、李纲之徒是也。
《幼学琼林》：李固不夸父爵，可称子弟之良！
王夫之：①其激焉而为已甚者，又有二焉：一则愤嫉积于中，而抑采艸野怨读之声以求快于愚贱，事本易而难之，祸未至大而张之，有闻则起，有言必诤，授中主以沾直之讥，而小人反挟大体以相难，则李固、陈球之徒是也。 ②固欲为天下得人，而有择焉，恶足以敌梁冀之结奄人、挟母后、以雠其邪心哉？汉法不善，而固无能自审于人臣之义；固争愈力，则桓帝之感冀愈深，而冀之恶愈稔。卒与蒜而俱毙也，哀哉！ ③萧、曹、房、杜之治也；刘向、朱云、李固、杜乔、张九龄、陆贽之贞也；孔融、王经、段秀实之烈也；反此而为权奸、为宦寺、为外戚、为佞幸、为掊克之恶以败亡人国家也；汉文、景、光武、唐太宗之安定天下也；其后世之骄奢淫泆自贻败亡也：汉高之兴，项羽之亡，八王之乱，李、郭之功；史已详纪之，匹夫匹妇闻而与知之。
李光地：自古守节秉义，而才不足以济者，岂少乎，汉李固、王允，晋周顗、王导之徒是也。
蔡东藩：李固杜乔，号称忠直，而于质帝遇毒之时，既不能拚生讨贼，复不能避祸归田，得毋忠有余而智不足者耶？然无辜被害，远近呼冤，彼苍亦隐为垂怜。
范文澜：李固是鲠直派的首领。

父不肯立帝，子不肯立王
李固的幼子李燮，在汉灵帝时任安平国相。但之前安平王刘续在黄巾之乱时被张角起义军所俘虏，后来才被赎回，朝廷商议想要恢复安平国。李燮大胆上奏，直言刘续“在国无政，为妖贼所虏，守藩不称，损辱圣朝”，反对恢复安平国，但刘续还是回到了封国。李燮因为谤毁宗室，被罚至左校劳作。一年不到，刘续果然因为无道而被杀，当时雒阳便作谚语说：“父不肯立帝，子不肯立王。” 

李固墓位于陕西省汉中市城固县柳林镇李固庙村北的一个高坡上。墓前有南宋乾道六年（1170年）时任城固县令阎苍舒立的石碑，高120厘米，宽六十四厘米，上书：“汉忠臣太尉，李公神道碑”。另有一通墓碑，高180厘米，宽80厘米。上刻隶书：“汉太尉李公固墓”，系清乾隆四十一年（1776年）陕西巡抚毕沅书立墓前。还有汉代石刻石狮一尊（原系二尊，已佚其一），姿态雄壮而雕工粗犷。墓顶右后侧有大药树一株，墓周有柏树多株，系民国二十五年（1936年）栽。