出身贵族
脱脱（又被称为托克托、脱脱帖木儿）于元仁宗延祐元年（1314年）出生在蒙古蔑儿乞部一个地位显赫的贵族家庭里。伯父是元末权臣伯颜；父亲马札儿台，自元仁宗以来即居要职。
脱脱自幼养于伯颜家中。史称其“生而岐嶷，异于常儿”。稍长之后，就学于浦江名儒吴直方。吴直方是脱脱的启蒙教师，后来成为脱脱的心腹幕僚。
少年时代的脱脱膂力过人，能挽弓一石，是一位显见的将才。但经吴直方的谆谆善诱，他接受了许多儒家文化，虽然不习惯于终日坐读诗书的生活，其进步依然是很明显的。脱脱善书画，书法刚毅有力，酷似颜真卿；画竹颇得妙趣。他受儒家思想影响最大的是用儒家标准做人，他立下了“日记古人嘉言善行，服之终身”的志向。
仕途升迁
致和元年（1328年），十五岁的脱脱担任泰定帝皇太子阿剌吉八的怯怜口怯薛官。同年，泰定帝病死，两都之战爆发，最终出藩江陵的元武宗次子图帖睦尔在权臣燕铁木儿的拥立下即位，即元文宗。文宗登基后，脱脱袭授“成制提举司达鲁花赤”，渐被擢用。
天历二年（1329年），脱脱入朝觐见文宗，受其“后必可大用”的期许。随后转任内宰司丞，仍兼成制提举司达鲁花赤。同年五月，被任命为府正司丞。至顺二年（1331年），授虎符、忠翊侍卫亲军都指挥使。
脱脱的伯父伯颜是元武宗的旧臣。泰定帝病卒后，他支持燕铁木儿发动政变，是拥戴文宗图帖睦尔夺位的第二号大功臣。燕铁木儿死，伯颜拥立妥懽帖睦尔，即元顺帝。伯颜独揽大权，脱脱亦随之飞黄腾达。
元统二年（1334年），脱脱被任命为同知宣政院事，兼前职。五月，调任中政使。六月，再调为同知枢密院事。至元元年（1335年），前右丞相燕铁木儿子唐其势不满伯颜秉权，意图发动兵变，反被伯颜执杀。而在挫败唐其势余党塔里、塔剌海等的战斗中，脱脱挑选锐卒作战，立有战功。事后先被授为太禧宗禋院使，后拜御史中丞、虎符亲军都指挥使，提调左阿速卫。至元四年（1338年），脱脱晋升为御史大夫，“仍提调前职”
在担任御史大夫期间，脱脱大振纲纪，使中外肃然。一次，他扈从妥懽帖睦尔从上都回到大都，途经鸡鸣山浑河时，妥懽帖睦尔准备在保安州狩猎，但乘马却蹶倒。脱脱乘机劝谏说：“古来的帝王端居九重之上，每日与大臣、宿儒讲求治国之道，至于飞鹰走狗这些爱好，不是帝王应该做的。”妥懽帖睦尔采纳他的谏言，并授其为金紫光禄大夫，兼绍熙宣抚使。
助帝夺权
伯颜清除政敌后，“独秉国钧，专权自恣”，恶名远扬。伯颜视脱脱为亲信，企图让他入宫中宿卫，监视妥懽帖睦尔的起居。脱脱虽自幼养于伯颜家中，但目睹伯颜倒行逆施，势焰熏灼，深感事态严重，虑一旦事败，伯颜有杀身之祸，自己也会受牵连。于是一场以家族内部斗争为形式、关系到政权易人和政策变化的政变正在酝酿着。
开始，脱脱与马札儿台进行商议，说道：“伯父的骄纵已经非常严重，万一天子震怒，那么我们举族都要被夷灭了。何不在还没有失败之前定计诛灭他？”马札儿台虽然也感到事态严重，但不敢贸然付诸行动。脱脱于是问计于吴直方，吴直方说：“《左传》里说：‘大义灭亲。’大夫只知道有朝廷而已，家本就不应该考虑。”脱脱问：“如果谋事不成，怎么办？”吴直方曰：“事不成，是天意，一死而已，有什么好可惜的。就算死也不失为忠义之士啊。”脱脱听后，终于下了铲除伯颜的决心。他情绪激昂地说：“我的心意已决。”
进一步采取行动的关键是取得妥懽帖睦尔的支持和赞同。妥懽帖睦尔虽然年轻，但并不甘心做傀儡，脱脱测知伯颜擅权，“帝患之”；伯颜矫旨擅杀郯王彻彻秃，贬走宣让王帖木儿不花、威顺王宽彻普化，“帝益忿之”；伯颜胡作非为，“帝积不能平”。特别是至元四年（1338年）脱脱获知伯颜与太皇太后卜答失里（文宗皇后）企图另立燕帖古思（文宗之子）而废妥懽帖睦尔，把此事告诉了吴直方，吴直方教他“以密告于帝，令帝知而预为之防”。因而，脱脱与妥懽帖睦尔之间是有共同思想基础的。但是在宫廷复杂的环境里，在伯颜的淫威下，妥懽帖睦尔未敢轻易表态，私下派心腹世杰班、阿鲁对脱脱反复试测后才释去疑心，表示支持脱脱采取行动。
至元五年（1339年），脱脱曾两次准备下手，均因准备不足而未下手。这一年，脱脱与伯颜的矛盾实际已经暴露。十一月，河南省台掾史范孟因不满其地位低下，假传圣旨矫杀行省长官，命原河南廉访使段辅居省中权事，自命为河南都元帅。五天后事泄被杀。这件事因牵连廉访使段辅，伯颜大怒，命御史台臣上章言汉人不可为廉访使。作为御史大夫的脱脱与吴直方商议，吴直方说：“这是祖宗的法度，绝对不能废去，何不先将此事告诉陛下。”脱脱听从其言，入宫将此事原委告知妥懽帖睦尔，使御史台臣的上章被驳回。伯颜知道这一建议出自脱脱，大为震怒，对妥懽帖睦尔说：“脱脱虽是臣的侄子，但心向汉人，一定要加以治罪。”再加上脱脱增兵宫门的事，使伯颜对脱脱愈益增疑。
至元六年（1340年）二月，伯颜约妥懽帖睦尔去柳林打猎，妥懽帖睦尔托疾不去。伯颜遂邀太子燕帖古思同往。脱脱密告妥懽帖睦尔道：“伯父久有异志，现在率诸卫军马出行，必定不利于社稷。”脱脱遂与世杰班、阿鲁合谋以所掌士兵及宿卫士控制京师，先收京城门钥，由亲信列布城门下。当夜，妥懽帖睦尔在玉德殿诏令近臣汪家奴、沙剌班及省院大臣先后入见；中夜二鼓，又命太子怯薛月可察儿率三十骑抵柳林太子营，连夜将燕贴古思接回京师；即起草诏书，命中书平章政事只儿瓦歹奉诏前往柳林，斥责伯颜“专权自恣，欺朕年幼。变乱祖宗成宪，虐害天下”，将其贬为河南行省右丞相。
天明，大都城门紧闭，脱脱倨坐城门上等候。伯颜遣人来城下问故，脱脱传圣旨道：“诸道随从伯颜的人一并无罪，可以即刻解散，各自归还本卫，朝廷所问罪的只有伯颜一人而已。”伯颜要求入京向妥懽帖睦尔辞行，他不许。其所领诸军见伯颜失势，纷纷散去。伯颜无可奈何，南下而去。三月，妥懽帖睦尔命徙伯颜于南恩州阳春县（今属广东）安置，其在途中病死于龙兴路（治今江西南昌）驿舍。
脱脱与伯颜的斗争虽然是元朝统治集团内部的争夺权力的斗争，但其中包含着深刻的社会背景。自元世祖忽必烈推行“汉法”以来，蒙古贵族内部围绕着继续推行“汉法”还是抵制“汉法”的斗争一直很尖锐。伯颜擅权以来，排斥汉人，废除科举，采取一系列民族压迫政策，是元代后期一场罕见的抵制“汉法”运动。脱脱虽为伯颜之侄，从维护元朝统治的根本利益出发，他不满伯颜的“变乱祖宗成宪”，因而发动了一场在妥懽帖睦尔支持下的政变，驱逐了伯颜。有些士人称此举为“拔去大憝，如剔朽蠹”。
伯颜被逐后，妥懽帖睦尔命脱脱之父马札儿台为太师、中书右丞相，脱脱为知枢密院事，脱脱弟也先帖木儿为御史大夫。马札儿台上台后，于通州置榻坊，开酒馆、糟坊，日至万石，又贩运长芦、淮南盐、热衷于经商敛财。脱脱让参政佛嘉问向妥懽帖睦尔上奏章弹劾，迫使马札儿台辞职，“养疾私第”，仍为太师。是年十一月脱脱出任中书右丞相。
主持更化
脱脱上台后，即大刀阔斧地废除伯颜“旧政”，推行一系列新政，史称“脱脱更化”。当时，妥懽帖睦尔图治之意甚切，对脱脱十分信任，把国家大事交给脱脱处理。在吴直方等人的辅佐下，脱脱的新政取得了“天下翕然，比后至元之治于前至元”的效果（具体内容参见“主要影响-政治”目录）。
脱脱在执政期间还以都总裁身份召集各儒臣，主持修撰辽、金、宋三史。三史于至正三年（1343年）四月开始修撰，至正四年（1344年）三月完成《辽史》，脱脱命掾史仪礼鼓吹导从，自史馆进至宣文阁，甚为隆重。同年十一月《金史》成，至正五年（1345年）十月《宋史》成。三史总共只用了两年半时间，除因有前朝修史基础外，主要是因为脱脱这位都总裁官用人得当，措施有力。《金史》《宋史》完成之时，脱脱已辞去相位，故以中书右丞相阿鲁图、中书左丞相别儿怯不花为“领三史事”。
脱脱第一次执政，推行更化政策凡三年又七个月，除因论证不足强行开大都金口河，造成沙泥壅塞、民舍被毁、丁夫死伤、劳而无功外，其他措举大体得当，朝政为之一新，汉儒们“知无不言”，妥懽帖睦尔用功读书，注意节俭，颇有“励精图治之意”。脱脱治国有方，“中外翕然称为贤相”。
坚辞相位
至正四年（1344年）闰月，脱脱兼领宣政院事。五月，因病势加重，占卜者也说“年月不利”，脱脱遂连上十七次奏章，坚决请辞相位，妥懽帖睦尔只得允准，随后，妥懽帖睦尔下诏封脱脱为郑王，以安丰作为食邑，并大加赏赐。但脱脱推脱了所有的赏赐。妥懽帖睦尔最后赐他松江的田地，特别设置了稻田提领所，让脱脱负责管理。
至正七年（1347年）六月，马札儿台遭右丞相别儿怯不花弹劾，被流徙到甘肃。脱脱力请同行，一路亲力亲为，照料父亲，遂居甘州（今甘肃张掖）就养。十一月，马札儿台病死，妥懽帖睦尔感念脱脱的功勋，于是召他回京。次年（1348年），妥懽帖睦尔命脱脱为太傅，“提调宫傅”，负责东宫事务。
开河变钞
·第二次拜相
脱脱辞相后，阿鲁图、别儿怯不花、朵儿只先后任右丞相。这段时间有五年多，妥懽帖睦尔虽仍有励精图治之志，也曾推出一些新政，但从整体来说，元朝政治腐败已不可挽救。加之天灾频仍，农民起义和少数民族起义此起彼伏，社会矛盾进一步激化。面对日益加深的社会危机，妥懽帖睦尔于至正九年（1349年）闰七月第二次命脱脱为中书右丞相，赐“上尊、名马、袭衣、玉带”等物。当时皇太子在端本堂就学，脱脱奉诏“领端本堂事”，同时提调阿速、钦察二卫、内史府、宣政院、太医院等处事。
脱脱复相后，慨然以天下为己任，下决心治理这疮痍满目的社会。当时摆在脱脱面前的有几大棘手的难题：
第一、河患引起的严重财政危机。
脱脱辞相后仅一个月，即至正四年（1344年）夏五月，大雨二十余日，黄河暴溢，水平地深二丈许，北决白茅堤（今河南兰考东北）。六月，又北决金堤。沿河郡邑，如济宁路（治今山东巨野）、曹州（今山东菏泽）、大名路（治今河北大名南）、东平路（治今山东东平）等所属沿河州县均遭水患。元廷对之束手无策，以致水势不断北浸，到至正八年（1348年）正月，河水又决，先是淹没济宁路诸地；继而“北侵安山，沦入运河，延袤济南、河间，将隳两漕司盐场，实妨国计”，大有掐断元王朝经济命脉之势。运河中断将危及大都粮食和生活必需品的供应；水浸河间、山东两盐运司所属盐场，将会使元廷财政收入急遽减少。本来已经空虚的国库面临着新的危机。
第二、河患加剧了社会动荡不安。
自从河患发生以来，河泛区的饥民和流民纷纷起来反抗，有的劫夺商旅，有的打击官府，所在有司无可奈何。全国各地不断爆发起义；至正四年（1344年）七月，山东私盐贩郭火你赤起义，活动于鲁、晋、豫一带；至正六年（1346年）六月，福建汀州连城县罗天麟、陈积万起义，湖南爆发吴天保领导的瑶民起义；至正七年（1347年）十月，全国发生起义达二百余起；八年春，台州黄岩（今属浙江）盐贩方国珍起兵反元；同年三月，辽东锁火奴和辽阳兀颜鲁欢分别自称“大金子孙”，起兵反元；至正九年（1349年），冀宁（今山西太原）平遥等县有曹七七起义；十年，江西铅山、真州（今江苏仪征）、泰州（今属江苏）均有农民起义。
第三、统治集团内部矛盾尖锐。
脱脱去相后，以右丞相别儿怯不花为首的一派与脱脱父子有旧怨，别儿怯不花、左丞相太平、御史大夫韩嘉纳、右丞秃满迭儿等十人，结为兄弟，曾弹劾马札儿台，使之远徙甘州。康里人哈麻与弟雪雪，因其母为宁宗的乳母，兄弟俩充宿卫士，为妥懽帖睦尔所宠幸。脱脱为相时，哈麻官任同知枢密院事，对脱脱百般趋附。脱脱去相后，遭到别儿怯不花等攻击，哈麻在妥懽帖睦尔处竭力为之辩护。至正九年（1349年），太平、韩嘉纳支持御史斡勒海寿列哈麻罪行劾奏，妥懽帖睦尔不得已夺哈麻、雪雪官职，而太平、韩嘉纳、斡勒海寿等均被贬官。未几，脱脱复为右丞相，为报答哈麻辩护之功，对太平等人进一步打击报复。脱脱重新召用哈麻，从此埋下了杀身之祸。
至于官贪吏污、纪纲废弛、赋役不均等，已是积重难返的社会现象，脱脱复相后根本顾不上去治理这些问题。当务之急是解决财政危机和治理黄河。
·变更钞法
解决财政危机最快的办法是变更钞法。因为从至元（1264年—1294年）后期以来，纸币发行猛增，不断贬值，以后历代大量印钞，到至正年间形成了巨大的压力，再加上伪钞横行，钞法已经败坏不堪。
至正十年（1350年）四月，左司都事武琪建议变钞，吏部尚书偰哲笃支持变钞，并提出了以纸币一贯文省权铜钱一千文为母，而钱为子的方案。脱脱会集中书省、枢密院、御史台及集贤、翰林两院官，进一步商议。会上进行了激烈的争论，集贤大学士兼国子祭酒吕思诚反对最坚决，但遭到了压制，脱脱终于下决心实行变钞。妥懽帖睦尔批准了中书省的变钞方案。变钞的具体办法是：一，印造“至正交钞”（实际上是用旧日的中统交钞加盖“至正交钞”字样，故又称“至正中统交钞”），新钞一贯合铜钱一千文，或至元宝钞二贯，而至正交钞的价值比至元宝钞提高了一倍，两钞则并行通用。二，发行“至正通宝钱”，与历代旧币通行，使钱钞通行，并以钱来实钞法。
至正十一年（1351年），新钞与通宝同时发行，结果很快就出现了通货膨胀。“行之未久，物价腾踊，价逾十倍”，“京师料钞十锭（每锭五十贯），易斗粟不可得”，“所在郡县，皆以物货相贸易，公私所积之钞，遂俱不行”。变钞的最后结果是完全失败。
·任用贾鲁治河
在实行变钞的同时，脱脱决心治理黄河。
早在至正八年（1348年）二月时，元廷于济宁郓城立行都水监，命贾鲁为行都水监使，专治河患。贾鲁经过实地考察、测量地形、绘制地图，提出两个对策：（1）修筑北堤，“以制横溃”，节省用度；（2）疏、塞两策并举，“挽河东行”，将其导入故道，以达到事半功倍的效用。但他的建议未被采纳。第二年（1349年）脱脱复相后，专门召开治河讨论会，贾鲁以都漕运使身份再次提出自己的治河主张，并进一步强调“必疏南河，塞北河，修复故道。役不大兴，害不能已”。脱脱当机立断，取其后策，并不顾工部尚书成遵等人的抗争，坚定地说：“事情有难为之处，如同疾病有难治之症，自古以来，河患便是难治之疾，现在我一定要去除这个大患！”脱脱明知“此疾难治”，也明知要冒巨大风险，还是坚决地“欲去其疾”；他深知越是不治，越是难治，越难治，饥民、流民问题越严重。脱脱是把治河当作制止“盗贼滋蔓”的重要手段来加以认识的。
至正十一年（1351年）四月初四日，妥懽帖睦尔正式批准治河，命贾鲁为工部尚书、总治河防使，发汴梁、大名十三路民十五万人，庐州（今安徽合肥）等地戍军十八翼二万人供役。四月开工，七月完成疏凿工程，八月放水入故道。九月，舟楫通行，并开始堵口工程。十一月，木土工毕，诸埽堵堤建成。整个工程共计一百九十日。贾鲁按照“疏塞并举、先疏后塞”的方案，成功地完成了治河工程。
河工成后，妥懽帖睦尔嘉赏脱脱的功劳，允许他世袭“答剌罕”称号，并命儒臣欧阳玄创作《河平碑》以记载其修河之功；同时赐淮安路作为脱脱的食邑，辖境内的地方官员都由他自行任免。
镇压起义
在贾鲁治河之时，白莲教主韩山童等抓住时机，凿好独眼石人一个，预先埋于黄陵岗，散布民谣：“石人一只眼，挑动黄河天下反。”至正十一年（1351年）五月初，韩山童与刘福通等在颍州颍上（今属安徽）发动起义，元末农民战争爆发。
颍上起义爆发后，韩山童虽遭官府捕杀牺牲，刘福通则在占领颍州成功后，迅速进据河南各地。随后，彭莹玉兵起淮西，邳县李二等占领徐州，铁工邹普胜、布贩徐寿辉等起兵蕲州（今湖北蕲春南），王权（布王三）、张椿等攻占邓州、南阳，孟海马等攻占襄阳（今属湖北），定远人郭子兴等攻占濠州（今安徽凤阳东北）。北、南、西三片地方的红中军几乎同时而起，来势之猛为元廷所料不及。面对这突如其来的暴风骤雨，脱脱的心情是极其复杂的。当初廷臣议论治河时，有人认为中原必乱，脱脱把不同意见者压制下去后，岂料中原果然大乱。于是急忙遣兵镇压，结果事与愿违，起义烈火越扑越旺。所以在议政时，脱脱总是讳言这伤透脑筋的事。一日，妥懽帖睦尔把脱脱召去，怒责道：“你曾说天下太平无事，如今红（巾）军遍及天下，丞相拿什么策略来对待？”脱脱汗流浃背，一时竟无言以对。
脱脱的对策主要有二：一是加紧对汉人、南人的防范。凡议军事，汉人、南人官僚必须回避。一日，脱脱奏事内廷，事关兵权，回头看到中书左丞韩元善、中书参政韩镛随后而来，脱脱立刻命守门人拦阻不得入，随后将二人外放。于是上奏妥懽帖睦尔说：“现今河南的汉人造反，应该贴榜以示天下，下令一律剿捕。各蒙古、色目人因故被贬谪在外的，全部召回京师，不得令其贻误。”有一次，中书省吏员抱文牍，题为“谋反事”，送到脱脱处，脱脱视其牍，改题为“河南汉人谋反事”。这两件事说明，在关系到蒙古贵族生死存亡的关键时刻，脱脱仍然要借助民族压迫政策来维护其统治的。二是采取血腥镇压方式。颍州起义爆发后，脱脱曾派枢密院同知赫厮、秃赤率阿速军镇压，结果大败而归；不久又派其弟也先帖木儿等率十余万军进兵河南，结果在沙河不战而溃。脱脱还利用各地的地主武装，如沈丘（今安徽临泉）的察罕帖木儿和罗山的李思齐来镇压红巾军。
至正十二年（1352年）八月，脱脱亲率大军出征徐州。当芝麻李等占领徐州后，尽有徐州附近州县，徐州地处黄河与运河交汇处，因此红巾军切断了通过漕运对大都的物资供应。九月，脱脱破徐州，进行了大屠杀，芝麻李被杀。脱脱班师回朝，妥懽帖睦尔加拜他为太师，并在徐州为其建生祠，立《徐州平寇碑》，以著功绩。
徐州红巾军被镇压后，元军联合各地地主武装对北、南、西各部红巾军进行了疯狂的镇压，使各路红巾军被迫转入低潮。
功败垂成
在一派至正中兴、天下太平的假相下，元朝以妥懽帖睦尔为首的统治集团进一步腐化堕落，政治更加黑暗。
脱脱复相后，对哈麻兄弟深为感激，提升哈麻为中书右丞。但脱脱对左司郎中汝中柏十分倚重，引起哈麻不快，脱脱改哈麻为宣政院使，且位居第三，于是哈麻对脱脱怀恨在心。哈麻为取悦于奇皇后和皇子爱猷识理达腊，找脱脱商议授皇太子册宝礼事，脱脱加以推托。哈麻善于媚上，偷偷引进西天僧教妥懽帖睦尔运气术，哈麻的妹婿、集贤大学士秃鲁帖木儿亦荐西天僧伽磷真来教“演揲儿”法（汉语“大喜乐”），使之修成房中之术，诱导妥懽帖睦尔淫乐。秃鲁帖木儿与老的沙等十人结为“倚纳”，引进公卿贵族家的命妇和街坊良家妇女到宫中，供妥懽帖睦尔和倚纳们玩乐，君臣全然不顾羞耻，男女赤身裸体作乐。丑声秽行，著闻于外，脱脱对哈麻一伙益加痛恨。这时，脱脱利用战争停息之时，对农业生产抓得颇为有力。
至正十三年（1353年）三月，脱脱用左丞乌古孙良桢、右丞悟良哈台建议，屯田京师地区，以二人兼大司农卿，自领大司农事，西自西山，南至保定、河间，北至檀、顺州，东至迁民镇，广募江南农夫佃种官地屯田。当年便大获丰收，“岁入二十万石”。这一举措，使得大都在海运不通的情况下仍能自给粮食。
正当红巾军暂时失败之时，泰州白驹场（今属江苏东台）盐贩张士诚于至正十三年（1353年）初起兵，攻破泰州、高邮。至正十四年（1354年）正月，张士诚据高邮，自称诚王，国号大周，改元天佑。六月，张士诚破扬州，南北运河再次梗塞。九月，妥懽帖睦尔优诏再命脱脱出师，南征高邮。其诏书甚至称“朕与丞相共理天下者也，天下多故，朕轸其忧，相任其劳”，语句颇为恳切。脱脱总制诸王、诸省各军马，董督总兵、领兵等大小官将，号称百万，连“西域西蕃皆发兵来助，旌旗累千里，金鼓震野，出师之盛，未有过之者”。十一月，元军抵高邮，双方战于高邮城外，张士诚大败，退入城中不出。元军分兵破六合、盐城、兴化等地。《庚申外史》称此时“远近凛然，国势（元朝）渐张”。
脱脱出师之前，命汝中柏为治书侍御史，以辅助其弟也先帖木儿代理朝政。汝中柏认定哈麻必为后患，劝脱脱除之。脱脱犹豫不决，命与也先帖木儿商议。也先帖木儿向来无能，又认为哈麻曾有功于己，不从。哈麻获悉后，将脱脱拖延皇太子册宝礼等事，挑拨奇皇后、皇太子与脱脱兄弟关系。脱脱出师后，妥懽帖睦尔命哈麻为中书平章政事。哈麻大权在握，即唆使监察御史袁赛因不花奏劾脱脱兄弟，奏章称：“脱脱出师三月，略无寸功，倾国家之财以为己用，半朝廷之官以为自随。又其弟也先帖木儿庸材鄙器，玷污清台，纲纪之政不修，贪淫之习益著。”妥懽帖睦尔轻信谗言，又害怕脱脱成为伯颜第二，先罢也先帖木儿职，又下诏削脱脱兵权。
诏书到达军中之时，参议龚伯遂对脱脱说：“将在外，君命有所不受。而且丞相出师时，曾经接到密旨，如今奉密旨一意进讨就可以了。诏书先不要打开，打开，则大势去了。”脱脱说：“天子下诏给我，我却不听，是在同整个天下对抗，君臣之义何在？”于是决定交出兵权，由河南行省左丞相泰不花等代为总兵。临走前，他安抚了那些激愤不已的将士，并将自己的盔甲和战马赠送给身边的将领，让他们各率所部，听从月阔察儿、雪雪等人的命令。客省副使哈剌答说：“丞相此去，我们这些人一定将死于他人之手，今日宁可死于丞相之前。”言毕，拔刀刎颈而死。脱脱命人将哈剌答安葬，然后起身前往淮安。
妥懽帖睦尔临阵易将，高邮城下百万元军乱作一团，“大军百万，一时四散。其散而无所附者，多从红（巾）军”。高邮战役元军不战自溃，是元末农民战争的转折点。从此，各路农民起义军转被动为主动，重新掀起规模更大的武装起义高潮。
被贬冤死
脱脱先被安置于淮安路，不久即命移置亦集乃路（治今内蒙古额济纳旗东南）。但哈麻还不放心，他一定要置脱脱于死地。于是，在至正十五年（1355年）三月，他又指使监察御史袁赛因不花等人上奏妥懽帖睦尔，说对脱脱兄弟的处分太轻，请求严加惩处。妥懽帖睦尔遂下诏将脱脱流放到云南大理宣慰司镇西路（治今云南腾冲西），将脱脱的弟弟也先帖木儿流放到四川碉门，脱脱的长子哈剌章安置于肃州（今甘肃酒泉市），次子三宝奴安置于兰州，所有家产全部没收。脱脱在抵达大理腾冲时，拒绝了知府高惠嫁女保全的提议。等到九月后，朝廷又下令将脱脱移置阿轻乞。高惠衔恨此前脱脱不娶其女之事，于是派人将脱脱押送到贬所，并出动铁甲军严加看管。
至正十五年十二月八日（1356年1月10日），哈麻听说脱脱安全抵达云南的消息，于是矫诏派使者命他饮鸩自尽。脱脱时年仅四十二岁。讣讯传到朝廷后，中书派尚舍卿七十六到云南收殓脱脱的尸体。
脱脱的死使得他殚精竭虑修补元王朝统治的堤坝付诸东流，也成为元王朝走向崩溃灭亡的重要转折点。
至正二十二年（1362年），经监察御史张冲等上章诉冤，妥懽帖睦尔为脱脱平反昭雪，下诏恢复他的官爵，并归还其家产。哈剌章、三宝奴被召回朝中，授予要职。至正二十六年（1366年），监察御史圣奴、也先、撒都失里等又上书为脱脱申冤，认为“临敌易将，我国家兵机不振从此始，钱粮之耗从此始，盗贼纵横从此始，生民之涂炭从此始”，如果脱脱不死，“安得天下有今日之乱哉”；请求追赐脱脱一字王爵、谥号以及加赠功臣之号。朝臣都赞成此议。但因元朝已处于崩溃边缘，故而“未及报而国亡”。到清康熙六十一年（1722年）时，脱脱的塑像还被请到太庙中，成为四十一位陪臣之一，与历代帝王共享皇家祭祀。

更化政策
脱脱主政期间，推行了一系列“更化”政策，其主要内容有：
第一，恢复科举取士制。脱脱出任中书右丞相后仅一个多月，即至元六年（1340）十二月，正式宣布恢复科举。这一举措对于笼络汉族士大夫，引导人们走读书入仕的道路，对于消除由于伯颜推行排儒政策而带来的民族隔阂心理，具有一定的作用。接着，脱脱大兴国子监，招收蒙古、色目、汉人三监生员达三千多人。
第二，置宣文阁，开经筵，遴选儒臣以选讲。文宗天历二年（1329）曾创建奎章阁，一时精英荟萃，文采焕然。文宗死后，伯颜弄权，奎章阁无人顾问，文士四散，一片凋零凄凉景象。脱脱执政后，立即改奎章阁为宣文阁，改艺文监为崇文监，由康里巎巎总领阁事。宣文阁主要任务是宫廷教育。宣文阁设立后，在经筵教育、修撰三史、翻译古籍、编撰史书等方面起到不少积极作用。脱脱非常注意对皇帝进行传统的经史教育，决定开经筵，遴选儒臣欧阳玄、李好文、黄溍、许有壬四人为皇帝五月一进讲，读四书五经。脱脱对妥懽帖睦尔说：“陛下临御以来，天下无事，宜留心圣学。颇闻左右多阻挠者，设使经历不足观，世祖岂以是教裕皇（即孛儿只斤·真金）哉？”于是从秘书监取真金所授书进献，妥懽帖睦尔大悦。在这段时间内，妥懽帖睦尔常在宣文阁用心读书，了解历史上的前言往行，写大字，操琴弹古调，“欣欣然有向慕之志”。由于皇帝重视儒学，曲阜衍圣公升秩二品，朝廷又下诏译《贞观政要》为蒙文，让蒙古贵族子弟认真阅读。
第三，恢复太庙四时祭。伯颜专权以来，礼仪制度多有破坏，一切按规矩办事。至正三年（1343年）十月，妥懽帖睦尔享于太庙，按礼仪向其弟宁宗孛儿只斤·懿璘质班灵位下拜。
第四，调整蒙古统治集团内部关系。伯颜执政时，为了自己的私利，迫害、打击异己，造成蒙古贵族内部不和。后来脱脱正式为郯王昭雪，召还宣让王帖木儿不花、威顺王宽彻普化，让他们回到自己的领地，功臣博尔术四世孙阿鲁图正广平王之位。这些措施对于维护蒙古统治集团内部的团结起了一定作用。
第五，开马禁、减盐额、蠲负逋，减轻对人民的控制和剥削。伯颜曾下令汉人南人不得有寸铁，禁百姓畜马，脱脱下令罢禁。元代财赋倚重盐赋，广大灶户苦不堪言，故脱脱减盐额，河间盐场自至正二年（1342年）始免余盐三万引，两浙盐场自至正三年（1343年）起免十万引，福建盐场也自此年起免三万引。此外，还时而下令减免赋税、负逋，如至正三年（1343年）十月南郊礼毕，大赦天下，蠲民租五分。
第六，整顿吏治。元末官贪吏污，吏治败坏。脱脱上台后对地方官提出了新的要求，创立六条标准，“先是以五事备取守令，至是取守令以常年仓得法，凑成六事”。又制定《守令黜陟之法》：“六事备者升一等，四事备者减一资，三事备者平迁，六事俱不备者降一等。”
京师屯田
至正十三年（1353年）三月，脱脱用左丞乌古孙良桢、右丞悟良哈台建议，屯田京师地区，以二人兼大司农卿，自领大司农事，西自西山，南至保定、河间，北至檀、顺州，东至迁民镇，凡系官地及原管各处屯田，皆引水利，立法佃种，合用工价、牛具、农器、谷种、召募农夫诸费，给钞500万锭，以供其用。当年收成甚佳。又于江浙、淮东等处立分司农司，召募能种水田及修筑围堰之人各1000名为农师，教民播种，所募农夫，每名给钞10锭。这一举措，使得大都在海运不通的情况下仍能自给粮食。
监修三史
中国历来有修前朝历史的传统，元朝建立以后，宋辽金三朝的历史一直没有正式编写过。由于更化政策的推行，伯颜专权时辞归的儒臣这时纷纷应召入国史馆。至正三年（1343年）三月，元顺帝妥懽帖睦尔诏修辽、金、宋三史，脱脱担任都总裁官，中书平章政事、康里人铁木儿塔识，中书右丞太平，御史中丞张起岩，翰林学士欧阳玄，侍御史吕思诚，翰林侍讲学士揭傒斯为总裁官，经过挑选淘汰确定了一批修史官，他们之中除汉人外，还有畏兀儿、哈刺鲁、唐兀（党项）、钦察等族的史学家。此举开创了各族史家合作修史的先例。
脱脱虽然没有秉笔修史，但却是一位名副其实的都总裁。他以江南三省前南宋的学田钱粮为修史费用，解决了经费困难问题；辽、金、宋三朝谁为“正统”问题，长期以来争论不休，影响修史开展，脱脱主张三史分别撰写，各为正统，一律平等对待，“议者遂息”。这种作法反映出史学思想的进步，和各族人民对元朝统—的珍重和维护。后来，这三部史书被列入中国正史“二十四史”。
此外，脱脱主修的《宋史·艺文志》8卷，主要根据宋朝的《国史·艺文志》，删掉重复，补充未备之书，共著录宋代藏书9818部，119972卷。为记载宋代藏书情况及宋代著述的史志总目，但分类混乱，著录误差较多，在史志目录中“最称芜杂”。不过该志仍是研究宋代藏书史的重要文献之一。

元文宗孛儿只斤·图帖睦尔：此子后必可大用。
元顺帝孛儿只斤·妥懽帖睦尔：人中有脱脱，马中有天马，皆一时杰出者也。
脱脱死后多年，元朝大臣圣鲁、也先、撒都失里等在追忆他的功劳时说：前者奸邪构害大臣，临敌易将，致我国家将士由此沮挫，盗贼由此猖獗，生民由此涂炭。设使脱脱不黜，军令不变，群贼早已荡平，何至有今日之乱……。 
明初政治家宋濂《元史》：脱脱仪状雄伟，颀然出于千百人中，而器宏识远，莫测其蕴。功施社稷而不伐，位极人臣而不骄，轻货财，远声色，好贤礼士，皆出于天性。至于事君之际，始终不失臣节，虽古之有道大臣，何以过之。惟其惑于群小，急复私仇，君子讥焉。
明代大臣何乔新：顺帝在位，所命为相者率皆贪庸检悍之徒，彼善于此者，惟脱脱耳。观其秉大义以黜伯颜，辞相位而荐阿鲁图。始出师而彭城之盗平，再出师而高邮之贼窘。其所建立，非碌碌者。当是时，群雄并起，外则疆土日蹙，内则府藏日虚。幸而材器可倚者，犹有脱脱焉。使顺帝推诚而委任之，虽不能救其必亡之祸，亦庶乎少延岁月，未遽亡也。顾乃信谗而杀之，是何异病者气息奄奄而又戮巫咸、逐扁鹊以自速其死哉？或曰：脱脱可谓大臣欤？曰：可谓能臣矣，大臣则未也。古之所谓大臣者，亲正直、远谗邪，不赏私劳，不报私怨，夫然故足以尊主而庇民。脱脱则不然，太平之正直则忌而逐之，汝中柏之谗邪则惑而信之，哈麻以营护之力而引居政府，别儿怯以中伤之怨而斥居外藩。是岂大臣至公无我之道哉？虽其死不以罪，君子哀之，然迹其所为，亦有以来谗贼之口也。
明代文学家张溥：①脱脱旋罢旋起，任用稍久，出入将相，中外称贤，功著东南，身歼大理，诸葛、武穆感慨同归。然汝中柏谗夫之尤，倾信不疑，憾太平而私雠致讥，晚隙哈麻而家门及祸，比之匪人，伤何甚也！唐李德裕相武宗，制三镇，史称其文章严马、政事萧曹，乃痛言朋党而德怨未忘，遂至力战锥刀，沦身瘴海。惜脱脱善读史而未之知鉴也。②脱脱有道大臣，东南之乱，躬冒矢石，破李二，败士诚，贼势大蹙，功在旦暮。哈麻修怨，嗾袁赛因劾之，削官安置。龚伯遂劝其一意进讨，勿开诏书，脱脱不可，束身归命，乱遂不救。……李牧死而赵亡，其死以谗……脱脱之罹谮人，其李牧乎！
清末至民国学者柯劭忞《新元史》：①脱脱仪度雄伟，器宇闳深，不矜不伐，轻财好士，功在社稷，而始终不失臣节，有古大臣之风。惟信用汝中柏等，为佥人口实，君子惜之。②元季盗贼纵横，将相大臣出总师千，辄望风奔溃。其忠于许国，而有戡乱之才者，脱脱一人而已，乃为奸人构陷，无辜而死，国亦亡焉。岂元之亡于盗贼，天实为之，非人力所能匡救者欤！然元统以后，宰相互相倾轧，成为风气，虽以脱脱之贤，亦不免于任爱憎、售恩怨，此其所以败也。
德国历史学者傅海波、英国历史学者崔瑞德等《剑桥中国辽西夏金元史》：（脱脱）脱颖而出成为他那个时代最杰出的人物。
中国学者陈得芝主编《中国通史·中古时代·元时期》：脱脱是元朝后期蒙古贵族集团中少见的有见识、有能力的宰相。……用封建史家的标准来衡量，脱脱不失为善于治国的忠臣，但从历史发展的总体看，他虽然推行了一些有利于社会发展的措施，但终究不能挽救垂死没落的封建王朝，他的主要政治活动是徒劳的。